فى معظم الحالات، يحدث تضخم الغدة الكظرية الخلقى نتيجة عدم وجود إنزيم يعرف بهيدروكسيلاز-21، ويُطلق على تضخم الغدة الكظرية فى بعض الحالات، نقص إنزيم هيدروكسيلاز-21 . ويوجد نقص فى بعض الإنزيمات النادرة الأخرى التى يمكن أن تتسبب فى الإصابة بتضخم الغدة الكظرية الخلقى.
وتزداد نسبة الاصابة بالمرض في حالة *ان يكون كلا الوالدين مصابين بتضخم الغدة الكظرية الخلقي او ان يكون كلاهما حاملين لجينات المرض