على الرغم من عدم وجود سبب واضح ومؤكّد لسرطان الدم اللمفاوي المزمن إلا أن الأطباء يرجعون ذلك لحدوث طفرة جينية في الحمض النووي للخلايا التي تقوم بإنتاج الدم مما يتسبب بإنتاج خلايا لمفاوية غير طبيعيةوغير فعالة أي انتاج خلايا دم بيضاء غيرفعالة وتستمر هذه اللمفاويات بالتكاثر ومع موت الخلايا اللمفاوية الطبيعية يتسبب ذلك بتراكم اللمفاويات غير الطبيعية في الدم.
تزيد بعض العوامل من خطر الإصابة بسرطان الدم اللمفاوي المزمن كالعمر وغالبًا ما يتم إصابة الأشخاص فوق عمر 60 عامًا، ووجود تاريخ عائلي من سرطان الدم اللمفاوي، والتعرض للمواد الكيميائية.
لم يتأكد الأطباء بشكلٍ كامل من العملية المسببة لسرطان الدم الليمفاوي المزمن (بالإنجليزية: chronic lymphocytic leukemia)، حيث يعرف بأن ما يحدث هو طفراتٌ جينية في الحمض النووي الخاص بالدم والمسؤول عن إنتاج خلايا الدم المختلفة، حيث تؤدي هذه الطفرة إلى انتاج خلايا غير طبيعية بالإضافة إلى خلايا لا تعمل بشكلٍ سليم، وتستمر هذه الخلايا بالانقسام والعيش حيث من المفترض لهذه الخلايا أن تموت. تتجمع هذه الخلايا في الدم بالإضافة إلى أعضاءٍ أخرى في الجسم والتي تتسبب في حدوث مضاعفاتٍ أخرى.