يوجد عدة أسباب لالتهاب الاثنيَ عشر نلخصها بالأكثر شيوعا وهي : الإصابة بجرثومة المعدة الهيليكوبكتير ، تناول اطعمة حارة وبهارات مختلفة ،الاستمرار في تناول بعض الأدوية ، زيادة نسبة إفراز الببسين وحامض المعدة ، وهناك العوامل الوراثية أو الجينية التي قد يكون لها دورا في هذا المرض ، وهناك دراسات تقول بان التدخين قد يكون احد الأسباب .
يوجد العديد من الأسباب التي تؤدي إلى الإصابة بالتهاب الاثني عشر، وتتذمن ما يأتي:
*الإصابة بجرثومة المعدة (H. pylori) *تناول بعض الأدوية لفترات طويلة، مثل مُضادات الالتهاب اللاستيرويدية (بالإنجليزيّة: nonsteroidal anti-inflammatory drugs) *الإصابة بداء الأمعاء الالتهابي (بالإنجليزيّة: Inflammatory bowel disease). *الارتجاع المراري. *استخدام أجهزة التنفس بشكل متكرر. *التعرض لعملية جراحية حديثة سواء للمعدة أو الأمعاء. *الإصابة بالسيلياك. *تناول بعض السموم عن طريق الفم. *إصابة أو التعرض لضرر في المعدة أو الأمعاء. *التعرض لعلاجات السرطان، مثل العلاج الإشعاعي، أو الكيميائي. *تدخين التبغ.