الفرق الأساسي بين فصائل الدم يكمن في مولدات الضد، أو المستضدات Antigens، التي تتواجد على أسطح خلايا الدم الحمراء. فالفصيلة A تملك المستضد A على خلاياها، و B تملك المستضد B، أما O فلا تملك أي مستضدات. إضافة إلى ذلك، يقوم جهاز المناعة بإطلاق أجسام مضادة لأي مستضدات غير تلك الموجودة على كريات الدم الحمراء، فيحتوي دم الشخص ذو الفصيلة A مثلاً على أجسام مضادة للمستضد B وهكذا.